中國(guó)科學(xué)院上海生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所陳劍峰研究組在新研究中，揭示了整合素α4β7維持其低活性狀態(tài)的分子機(jī)制。 相關(guān)文章發(fā)表于2014年5月7日的《FEBS Journal 》雜志上。
整合素α4β7表達(dá)在淋巴細(xì)胞表面，是一種重要的淋巴細(xì)胞歸巢受體。非活化和活化的整合素α4β7分別通過(guò)介導(dǎo)淋巴細(xì)胞的滾動(dòng)遷移和穩(wěn)定黏附來(lái)調(diào)控淋巴細(xì)胞在體內(nèi)的歸巢。表達(dá)在免疫細(xì)胞表面的整合素通常處于非活化狀態(tài)，只有受到刺激后，整合素才會(huì)被活化，這對(duì)于維持免疫細(xì)胞的正常功能非常重要。整合素如何維持其非活化的狀態(tài)一直以來(lái)都是整合素研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)，但具體的機(jī)制研究尚不明確。
基于整合素的活化過(guò)程伴隨著β亞基I結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象重排這一現(xiàn)象，陳劍峰研究組的博士生劉杰等人發(fā)現(xiàn)了整合素β7亞基I結(jié)構(gòu)域中心與α1/α7兩個(gè)螺旋之間可形成穩(wěn)定的疏水連接，這些疏水連接在維持整合素α4β7處于低活性的狀態(tài)中發(fā)揮重要作用。在大連化物所李國(guó)輝教授的協(xié)助下，通過(guò)計(jì)算機(jī)動(dòng)態(tài)模擬，研究人員發(fā)現(xiàn)了9個(gè)關(guān)鍵的疏水氨基酸參與這些疏水連接。打破這些疏水連接后，整合素α4β7被活化并與配體MAdCAM-1高親和性結(jié)合。α4β7介導(dǎo)的細(xì)胞黏附由滾動(dòng)遷移轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定黏附，而且細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)液流剪切力的耐受性也得到了提高。因此，整合素β7亞基I結(jié)構(gòu)域中心與α1/α7兩個(gè)螺旋之間的疏水連接是維持其非活化狀態(tài)的重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
該研究課題得到了國(guó)家科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委、中國(guó)科學(xué)院和上海市科委的經(jīng)費(fèi)支持。 |
